Contribution of the DNA sensing pathway STING in neutrophilic allergic asthma exacerbation
Contribution de la voie de détection de l'ADN STING dans l'exacerbation de l'asthme allergique neutrophilique
Résumé
Recently, in the context of the preceding pandemic, millions of people worldwide have experienced respiratory distress, sometimes with fatal consequences. This has raised significant concerns, especially for vulnerable populations such as patients with asthma. These circumstances highlighted the crucial need to maintain the lungs healthy, and presented scientists with considerable challenges to restore homeostasis. Meanwhile, global warming combined with increased pandemic risks and environmental pollution continue to threaten our breathing environment. This highlights the need to understand the mechanisms responsible for exacerbating respiratory pathologies, to develop new therapeutic approaches to test the safety of these strategies. In this thesis work, we aimed at characterizing (1) the potential contribution of self-dsDNA and STING activation to severe forms of acute respiratory distress syndrome (ARDS), such as those occurring during uncontrolled respiratory viral infection, or pollution / viral-induced exacerbation of allergic asthma, and (2) the impact of STING activation on immune modulation of the allergic type 2 immune response during allergic asthma. We show that STING agonists can result in significant lung damage through the release of self-DNA, leading to uncontrolled inflammation. Further, we show that important STING activation during type 2 allergic response may shift the asthma endotype from Th2 asthma toward a mixed severe neutrophilic Th1/Th2 asthma, emphasizing the importance of controlling STING activation in airway inflammatory disease to prevent the development of severe forms.
Ces dernières années, dans le contexte de la précédente pandémie, des millions de personnes à travers le monde ont éprouvé une détresse respiratoire, dont les conséquences ont parfois été fatales. Cela a été particulièrement préoccupant pour les populations vulnérables telles que les personnes asthmatiques, illustrant l'importance de maintenir la santé des poumons et suscitant d'importants défis pour rétablir l'homéostasie. D'autre part, la combinaison du réchauffement climatique et des risques pandémiques accrus menacent de manière alarmante l'intégrité de notre sphère respiratoire. Il est donc urgent de comprendre les mécanismes responsables de l'exacerbation des pathologies respiratoires, de développer de nouvelles approches thérapeutiques et de tester l'innocuité de ces stratégies. Dans ce travail de thèse, notre objectif était de caractériser (1) la contribution potentielle de l'ADN du soi et de l'activation de la voie STING dans les formes graves du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), telles que survenant lors d'une infection virale respiratoire incontrôlée ou d'une exacerbation d'asthme induite par des infections virales ou l'exposition à la pollution, et (2) l'impact de l'activation de STING sur la modulation de la réponse immune de type 2 lors d'asthme allergique. Nous avons démontré que les agonistes de STING peuvent entraîner des lésions pulmonaires majeures via la libération d'ADN du soi, engendrant une inflammation incontrôlée. D'autre part, nous avons montré qu'une activation accrue de STING durant la réponse allergique entraîne un changementde l'endotype Th2 vers un endotype mixte Th1/Th2 de type sévère neutrophilique, soulignant ainsi l'importance de contrôler l'activation de STING dans les pathologies respiratoires afin de prévenir le développement de formes sévères.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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